Las bacterias se defienden. Tienen un sistema inmunológico. Este mecanismo de defensa se llama CRISPR. Y resulta que, con la investigación y el tiempo, se ha descubierto que el CRISPR es una herramienta de edición genética entre cuyas aplicaciones puede estar el corregir errores genéticos causantes de miles de enfermedades genéticas. Y el investigador pionero que describió este sistema inmunológico de las bacterias fue un microbiólogo español, el doctor Francis Mojica, profesor en la Universidad de Alicante.
“Llevábamos varios años intentando saber para qué servían unas regiones del ADN de los microorganismos procariotas de las que no teníamos ni idea del sentido que podían tener. Descubrimos que esas regiones del ADN, llamadas regiones CRISPR, servían como almacén de memoria que permite a esas bacterias recordar infecciones víricas”, comenta el doctor Mojica en conversación con INFOVERITAS.
Así, cuando una bacteria es infectada de nuevo por un virus, este almacén de memoria lo destruye utilizando unas moléculas llamadas Cas; en concreto, la proteína Cas9. Aunque nos saltamos varios pasos previos, a través de este descubrimiento se han desarrollado unas “tijeras genéticas” que tienen la capacidad, por ejemplo, de corregir enfermedades genéticas. Estas tijeras basadas en CRISPR les valieron el Premio Nobel de Química a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna en 2020.
No obstante, todo empezó hace 20 años en Alicante, con el doctor Mojica y el sistema de defensa de las bacterias. Te dejamos con la increíble historia del CRISPR.
El sistema inmune de las bacterias
El sistema de edición genética CRISPR-Cas9, explican desde Medline Plus, la biblioteca médica de Estados Unidos fue adaptado del sistema inmunológico de las bacterias. “Lo que los científicos definirían como CRISPR es un mecanismo de defensa que tienen los microorganismos unicelulares (bacterias y arqueas) para defense de infecciones por virus”, amplía el doctor Francis Mojica.
Este mecanismo se descubrió hace 20 años, y desde entonces ha pasado de ser un sistema de defensa a una herramienta de modificación del ADN, entre otras cosas.
Cuando un virus infecta a una bacteria, introduce su material genético, que se replica y genera muchas copias. Esto produce muchos virus dentro de la bacteria, hasta que esta muere y “libera todos estos virus para que infecten a otros microorganismos”.
El sistema defensa de las bacterias coge trozos del material genético de los virus y los almacena en lo que se conoce como regiones CRISPR. Y estos “recuerdos” del ADN de los virus los utilizan las bacterias, “o descendientes de las bacterias que mantienen la memoria genética, para reconocer al virus en caso de otra infección”. Gracias a esto, las bacterias pueden destruir al virus con las proteínas Cas9.
“El sistema completo almacena una memoria genética, guarda fragmentos de un invasor, en su propio ADN, y, mediante estos recuerdos, lo reconocen y cortan ese material genético que coincide con ese recuerdo que han guardado. Es un sistema de inmunidad adquirida, podríamos decir, un sistema de inmunidad con memoria”, amplía el doctor Mojica.
El descubrimiento del CRISPR
“Cuando me tropecé con esto estaba haciendo mi tesis doctoral a finales de los 80 o principios de los 90”, comienza el doctor Francis Mojica. En aquel entonces se encontraba investigando con unas arqueas (bacterias) que viene en una zona de Santa Pola, en Alicante. “Estos microorganismos son muy sorprendentes, porque son capaces de crecer en ambientes inhóspitos, con altísima salinidad. Y queríamos entender cómo eran capaces de sobrevivir en esas condiciones adversas”.
Por ello, comenzaron a “leer” su ADN. “Ahora es más sencillo, pero en aquella época no se disponía de secuencias, había muy pocas en bases de datos, tenías que hacerlas tú con muchísimo trabajo y después de dos semanas conseguías leer unas 200 o 300 letras, trozos muy pequeños (si consideramos el genoma como un libro, conseguías leer la mitad de una página) después de mucho trabajo, ahora te lees el libro entero en unos pocos días”, comenta.
Partían de la idea de que había determinadas regiones del genoma que podían estar relacionadas con la capacidad de adaptación para vivir en condiciones “tan raras y tan extremas”. Por ello “secuenciamos algunas y nos encontramos con el CRISPR, unas secuencias que se repetían varias veces”. Y entre una de estas secuencias que se repetían y la siguiente, había unas secuencias únicas. “Es como si, al leerlo, el ADN tartamudeara: dice varias veces lo mismo, pero entre tartamudeos dice cosas distintas”.
Esto llamó su atención, porque “es algo de lo que no teníamos conocimiento de que existiera nada parecido. Luego nos enteramos de que se había descrito años antes en otras bacterias, pero aparentemente no le habían hecho mucho caso, cosa que no entendimos. Era algo muy interesante, y los científicos, cuando encontramos algo que pinta interesante y que no parece que haya llamado la atención de nadie más, encontramos el nicho para intentar averiguar para qué sirve”.
Diez años después, descubrieron que lo que hay entre las repeticiones, entre los “tartamudeos”, eran secuencias que procedían de virus. “Y analizando la información disponible llegamos a la conclusión de que esa información se mantenía para algo. Y resulta que era para hacer a esas bacterias resistentes a virus”.
“Estuvimos diez años haciendo otras cosas, probamos hipótesis para ver para qué servía, todas salían mal, no se confirmaba lo que pensábamos… Hasta que dimos con la tecla”, concluye.
Crear falsos recuerdos en las bacterias para matar bacterias patógenas, investigación contra el cáncer y modificar plantas para evitar pesticidas: las posibilidades del CRISPR
De la teoría a la práctica. El descubrimiento del CRISPR tiene aplicaciones directas en el ámbito de la salud. Las bacterias producen infecciones. “También los virus, pero si tenemos en cuenta solo las bacterias aparece quizá lo más curioso: un sistema de defensa de las bacterias se está utilizando para matar bacterias”, apunta el doctor Mojica.
Basándose en el principio de que las bacterias tienen una memoria genética de algo que las infectó, se puede reconvertir esa memoria, es decir, “crear falsos recuerdos y decirle a la bacteria que lo que tiene que matar es a otra bacteria”. Esta aplicación se está utilizando como antimicrobiano para destruir bacterias en sustitución de los antibióticos, pero “con la enorme ventaja de que, a diferencia de los antibióticos, se puede utilizar para matar exclusivamente bacterias que sean patógenas. Puedes programar este antimicrobiano para que solamente mate determinadas bacterias y no otras que pueden ser muy beneficiosas para la salud, entre las muchas que están en nuestro organismo”.
Además, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos informa de que “en el campo de la investigación del cáncer, puede ayudar a entender cómo se forma el cáncer y cómo responde al tratamiento, así como nuevas formas de diagnosticarlo, tratarlo y prevenirlo”.
Asimismo, otra posibilidad que se abre es modificar plantas para, por ejemplo, evitar o reducir el uso de pesticidas o para que los cultivos que se consumen no produzcan gluten o que generen una mayor cantidad de ácido oleico, o incluso cambiar su composición, porque “de lo que se come se cría”, apunta el doctor Mojica, “y muchas de las enfermedades que hoy tenemos están relacionadas con la alimentación. Se puede mejorar mucho las plantas y prevenir con ello enfermedades en humanos”.
La ciencia que se acerca a la ficción: las “tijeras genéticas”
“Lo que también se puede hacer es modificar errores genéticos que son los responsables de miles de enfermedades en humanos que afectan a millones de personas en todo el mundo”, comienza este experto. “Estos defectos se deben a pequeños errores en el ADN, nuestro libro de texto, que a veces es de solo una letra”.
Con CRISPR-Cas se han desarrollado varias herramientas, que han contado con una mejora continua, y que permiten reescribir y modificar la información errónea responsable de enfermedades. “Eso tiene un recorrido previo también con CRISPR: saber cuáles son los errores responsables de esas enfermedades, y eso también se hace con CRISPR. Nos permite saber cuáles son los defectos genéticos responsables de muchos trastornos genéticos y después también curarlos basándonos en ese mecanismo de recuerdo y corte del ADN”.
Estas herramientas también se conocen como “tijeras moleculares”, cortan el ADN. Pero no actúan en cualquier sitio. Se pueden programan para que se introduzcan en una célula, en el sitio exacto donde está el error causante de la enfermedad “y vas a cortar, y una vez que has cortado, aquel trozo de ADN se tiene que reparar, porque, si no, la célula se muere. La mayoría de nuestras células tienen un sistema de reparación fantástico que, cuando detecta que ha habido un corte en el ADN, lo arregla inmediatamente”. Al hacer esto, dan la oportunidad de introducir o modificar ese material genético
“Podemos introducir en células de animales o plantas estas herramientas de reconocimiento, una secuencia y corte, y además un trocito de ADN con la información que tú quieras introducir justo donde se ha producido ese corte, y los sistemas de reparación de la célula harán su trabajo y repararán esa ‘herida’ en el ADN utilizando la tirita de información genética que tú le has proporcionado. Con eso modificas y curas esa enfermedad”, explica.
Antes existían herramientas que se utilizaban para hacer lo mismo, “pero eran caras, poco eficaces, muy laboriosas, y CRISPR lo ha facilitado enormemente, lo hace muy sencillo y con bastante eficacia. Laboratorios en todo el mundo están trabajando mucho con CRISPR, hace unos años eran muy pocos los que trabajaban en edición genética, y cuando todo el potencial de tanta gente se dirige en una misma dirección y cada uno aporta su conocimiento y su experiencia, todo avanza de una forma increíble. Y es lo que está ocurriendo”, destaca.
¿Qué impacto ha tenido el CRISPR para los investigadores?
“La ciencia no entiende de fronteras, y de cualquier descubrimiento que se produce en cualquier parte del mundo se beneficia el resto. La mayoría de los científicos lo que hacemos es publicar y comunicar al resto de la sociedad, y esto está favoreciendo la mejora de cultivos en agricultura y hasta la posible cura de enfermedades”, asevera el doctor Francis Mojica.
Existe, informa, un agente terapéutico basado en CRISPR que se autorizó a principios de 2024 en Europa para la cura de enfermedades de la sangre, “y vendrán muchos más. O no, porque a lo mejor en algún momento hay algún problema, como ocurre con todos los agentes terapéuticos, y se echan para atrás y las farmacéuticas se lo piensan dos veces”, apunta.
En cambio, “lo que sí que está haciendo casi desde el día 0 en que se desarrolla la tecnología es facilitar muchísimo la investigación de los laboratorios. Lleva muchos años facilitándole la vida a los investigadores y haciendo que avance mucho más rápido la investigación. Y luego, en el futuro, resulta que a lo mejor puede curar unas cuantas miles de enfermedades, lo cual no estaría nada mal”.
Fuentes
Entrevista con el doctor Francis Mojica, microbiólogo y descubridor del CRISPR